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José-Carreras-Stiftungsprofessur für Leukämieforschung / Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Leitung: Prof. Dr. med. Daniel Nowak

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe heterogener maligner Knochenmarkerkrankungen, die durch eine dysplastische Blutbildung mit peripheren Zytopenien, und einem stark erhöhten Risiko einer Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) gekennzeichnet sind. In den vergangenen Jahren haben Erkenntnisse über neue rekurrente Mutationen beim MDS bedeutend dazu beigetragen, den molekularen Hintergrund dieser malignen Knochenmarkerkrankung zu verstehen. Die durch diese Mutationen induzierten molekularen Mechanismen sind jedoch bisher weitgehend unklar. Im Gegensatz zu anderen hämatologischen Erkrankungen gab es bisher für das MDS kein in vitro oder in vivo Modell zur Durchführung biologisch-funktioneller Analysen.

Unserer Arbeitsgruppe ist es in Kooperation mit dem DKFZ Heidelberg und dem deutschlandweiten MDS Verbundprojekt gelungen, weltweit erstmals ein robustes MDS Xenograft Modell in immundefizienten Mäusen zu etablieren. An diesem Modell lassen sich MDS-spezifische Pathomechanismen einschließlich insbesondere der zellulären Interaktion innerhalb der Knochenmarknische erforschen. Erkenntnisse und Prinzipien aus diesem Modell sind auch übertragbar auf andere myeloische Neoplasien der Blutbildung.

Der aktuelle Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe befasst sich daher mit der klonalen Zusammensetzung des Knochenmarks in Patienten mit myeloischen Neoplasien und der molekularen Interaktion der Hämatopoese mit der Knochenmarknische, um neue therapeutische Konzepte für diese Erkrankungen zu entwickeln.

Oligoklonale Dynamik im Knochenmark

Oligoklonale Dynamik im Knochenmark
Oligoklonale Dynamik im Knochenmark am Beispiel eines MDS Patienten unter Therapie. Mit Hilfe einer Kombination aus moderner Ganz-Exom- und ultratiefer Sequenzierung konnten im Zuge von Therapie und Krankheitsprogression massive Fluktuationen in der Allelfrequenz somatischer Mutationen (oben) und damit einzelner (Sub-)Klone (unten) nachgewiesen werden (Mossner et al., Blood 2016).

Aktuelle Top 10 Publikationen

  1. Mossner M, Jann JC, Wittig J, Nolte F, Fey S, Nowak V, Obländer J, Pressler J, Palme I, Xanthopoulos C, Boch T, Metzgeroth G, Röhl H, Witt SH, Dukal H, Klein C, Schmitt S, Gelß P, Platzbecker U, Balaian E, Fabarius A, Blum H, Schulze TJ, Meggendorfer M, Haferlach C, Trumpp A, Hofmann WK, Medyouf H*, Nowak D*. Mutational hierarchies in myelodysplastic syndromes dynamically adapt and evolve upon therapy response and failure.
    Blood. 2016 Jun 6. *these authors contributed equally.
  2. Medyouf H, Mossner M, Jann JC, Nolte F, Raffel S, Herrmann C, Lier A, Eisen C, Nowak V, Zens B, Müdder K, Klein C, Obländer J, Fey S, Vogler J, Fabarius A, Riedl E, Roehl H, Kohlmann A, Staller M, Haferlach C, Müller N, John T, Platzbecker U, Metzgeroth G, Hofmann WK, Trumpp A*, Nowak D*. Myelodysplastic Cells in Patients Reprogram Mesenchymal Stromal Cells to Establish a Transplantable Stem Cell Niche Disease Unit.
    Cell Stem Cell. 2014 Apr 3. *these authors contributed equally.
  3. Mossner M, Nolte F, Hütter G, Reins J, Klaumünzer M, Nowak V, Obländer J, Ackermann K, Will S, Röhl H, Neumann U, Neumann M, Hopfer O, Baldus CD, Hofmann WK, Nowak D. Skewed X-inactivation patterns in ageing healthy and myelodysplastic haematopoiesis determined by a pyrosequencing based transcriptional clonality assay.
    J Med Genet. 2013 Feb;50(2):108-17.
  4. Nowak D, Klaumuenzer M, Hanfstein B, Mossner M, Nolte F, Nowak V, Oblaender J, Hecht A, Hütter G, Ogawa S, Kohlmann A, Haferlach C, Schlegelberger B, Braess J, Seifarth W, Fabarius A, Erben P, Saussele S, Müller MC, Reiter A, Buechner T, Weiss C, Hofmann WK, Lengfelder E. SNP array analysis of acute promyelocytic leukemia may be of prognostic relevance and identifies a potential high risk group with recurrent deletions on chromosomal subband 1q31.3.
    Genes Chromosomes Cancer. 2012 Aug;51(8):756-67.
  5. Yoshida K*, Sanada M*, Shiraishi Y*, Nowak D*, Nagata Y*, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia.
    Nature. 2011 Sep 11;478(7367):64-9; *these authors contributed equally.
  6. Lengfelder E, Hofmann WK, Nowak D. Impact of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia.
    Leukemia. 2011 Sep 9.
  7. Nowak D, Ogawa S, Müschen M, Kato M, Kawamata N, Meixel A, Nowak V, Kim HS, Kang S, Paquette R, Chang MS, Thoenissen N, Mossner M, Hofmann WK, Kohlmann A, Weiss T, Haferlach T, Haferlach C, Koeffler HP. SNP Array Analysis of Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML) Identifies Heterogeneous Secondary Genomic Alterations.
    Blood. 2010 Feb 4;115(5):1049-53.
  8. Nowak D, Le Toriellec E, Stern MH, Kawamata N, Akagi T, Dyer MJ, Hofmann WK, Ogawa S, Koeffler HP. Molecular Allelokaryotyping of T-cell Prolymphocytic Leukemia (T-PLL) Cells with High Density SNP Arrays Identifies Novel Common Genomic Lesions and Uniparental Disomy (UPD).
    Haematologica. 2009 Apr;94(4):518-27.
  9. Nowak D, Stewart D, Koeffler HP. Differentiation therapy of leukemia – three decades of development.
    Blood. 2009 Apr 16;113(16):3655-65.
  10. Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation.
    N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-8.

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